今作から最大4人プレイが可能なCOOPが搭載された。COOPはホードモードのみ。湧いてくる敵を倒して、11ウェーブを生き残ればクリアとなる。ただし、特定のウェーブでは「時間内に4つのデバイスを停止させる」・「時間内に特定の敵4体の倒す」・「時間内に端末をハッキングする（端末付近で耐える）」などのミッションが発生し、変化が付けられている。
難易度はブロンズ・シルバー・ゴールドの3つで敵の強さは同じだが、登場数に違いがある。ゴールドでは中ボス級の敵が三体同時に襲ってきたりと地獄絵図と化す。敵の硬さはシングルとCOOPでは大きく異なり、COOPではヘルスやバリアが増えていて、シングルと同じ感覚で戦うと痛い目に遭う。敵の種類はゲス・リーパー・サーベラスに分かれていて、メニュー時に選択が可能。パーティメンバーによって得手不得手はあるが、リーパーに厄介な敵が多い。歩く砲台のラベンジャーと瞬間移動しながらバイオティックを仕掛けてくるバンシーのコンビが凶悪。それぞれの敵陣営で攻撃方法が異なっており、敵の種類もバリエーションがある。
ブロンズでもレベルが低かったり、メンバー構成が悪いと失敗してしまうほどで難易度はやや高めに設定されている。経験を積んでいないとブロンズさえクリアが難しいバランスはRPG寄りのこのゲームでは意外な調整と言える。
使用キャラクターは全部で30人。クラス別で分かれており、各クラスに5人のキャラが用意されている。人間男・女は外見違いだが、他の3キャラはバイオティックやテックが違う。クラス毎にレベルが用意されており、アデプトクラスのキャラを使うとアデプトのレベルは上がるが、他のクラスは経験値が入らない。
各クラスでバイオティックやテックの組み合わせが異なる。それらの能力をどう活かしていくかがこのゲームの醍醐味だ。インフィルトレーターのクロークは敵から見えないようにする能力で暗殺にも使えるが、仲間を生き返したり、デバイスを停止させる時など、様々な方面で使い道がある。
エンジニアのオーバーロードは敵のバリアを一撃で剥がせる為、中ボスなどの厄介な敵に使うと効果的。バイオティックに関してもシンギュラリティやプルで敵を浮かしてそこを集中砲火したり、または浮かせている間に他の敵を攻撃したり、敵を凍らせるクリオブラストは足止めや時間稼ぎの際に役に立つ。バイオティックオンリーで戦えると言っても過言ではないほど便利かつ強力であり、超能力重視の戦闘は他のカバーシューターと比べて一味違うものとなっている。壁に隠れて銃をバンバン撃つだけのゲームとは違った面白さがあり、能力の使い方次第で壁に隠れる必要さえもなくなるのが新鮮だ。
過去作では「このクラスはこの銃の使い方が苦手で照準が大きく開いてしまう」というペナルティが各クラスに強いられ、好きな銃を使うことができなかった。今作では各クラス毎のペナルティは廃止され、代わりに装備品の重量でパワー（マナ）の回復速度が変わるという仕様になっている。そのためバイオティック中心に戦いたいのなら装備する銃は一つか二つに抑えて、出来るだけ軽いものを選ぶ。逆にバイオティックをそこまで使用しないのなら色んな系統の銃を持っていくなどの選択ができる。私は今までヴァンガードオンリーで戦ってきたのだが、そのせいでアサルトライフルをまともに扱えずにいたが、今回の仕様変更によってアサルトライフルを装備しながらバイオティックを気兼ねなく撃てるようになった。
COOPで遊ぶと経験値の他にクレジットが手に入り、これでみんな大好きなガチャガチャができる。ガチャガチャには武器やアタッチメント、アンロックキャラが入っており、ガチャガチャで当てないと新しい武器やキャラにはアクセスできないようになっている。ガチャガチャのパッケージは3つあり、ベテランとスペクターパックはBiowareポイントでも購入可能。恐らくEAの意向が強かったと思われるが、ついにやつらはパッケージゲーにリアルマネーによるアイテム納金要素を取り入れてきた。このゲームに限って言えば人と争うようなものではないし（マルチ対戦の場合は別）、個人的には今回のアイテム納金にあまり抵抗はない。ただ、「やるならばとふぃーで先にやれ。Biowareを実験台に使ってんじゃねーぞ！」とEAには言いたい。
マップは全部で6つ。シングルで登場したマップを使い回している。ホードモードは同じ事を繰り返すモードなので、出来るなら数は倍以上欲しかった。敵の種類やキャラクターは豊富とはいえ、同じマップで戦っていると次第に見飽きてくる。こういうものこそDLCで追加するべき。Day1 DLCなんてアコギなことやってる場合じゃない。
どうせおまけで付けたモードなんだろうと思っていたが、思っていたよりもよく出来ていて、Mass Effectの戦闘の可能性を改めて見直した。銃撃戦と超能力を組み合わせた戦闘がとても面白く、新鮮なCOOPに仕上がっている。COOPの激しい戦闘に慣れるとシングルのイベントライクな戦いはやる気が起こらなくなるほどだ（実際、そのせいで進めていない）。レベルアップ要素やガチャガチャなどの射幸心を煽る要素で延命しているとはいえ、すでに20時間ほどプレイしているがまだ飽きずに楽しめている。人間以外のキャラでプレイできる機会は今回が初めてだし、いろんなクラスを手軽に体験できる意味においてもCOOPモードを搭載した意義は大きい。特に今回のシングルは人外キャラが少ないので、人外キャラを扱えて、人外キャラと一緒に戦えるのがファンとしては本当に嬉しい。
COOPファンにもオススメできるが、マップ数が少ないのが難点。マップ数が倍の12個ならCOOP単体でも薦められるのだが、現状ではボリュームの少なさからシングルのおまけという印象は拭えない。
